O ciałach ketonowych - czyli o betahydroksymaślanie (BHB). Keto endo czy egzogenne?

Pierwsza publikacja na stronie w 2020 roku i pomyślałam sobie, że czas na małe zmiany. Co powiecie na więcej treści naukowej (w końcu ciężko zdobyte tytuły naukowe trochę zobowiązują)? Przepisów macie prawie 450, a ja mam mnóstwo wiadomości, że dalej nie zdążyliście ich przetestować, więc... trochę zmienię taktykę:) I tak zaczynam nowy rok postem na temat ciał ketonowych w nieco innym ujęciu niż dotychczas :) 

Rozpoczynając artykuł, którego tematem są ketony nie sposób nie wspomnieć o podstawach chemicznej budowy cząsteczek. Ketony to związki chemiczne z grupy związków organicznych z wiązaniem karbonylowym, które w swej budowie mają grupę -C=O (węgiel i tlen z podwójnym wiązaniem pomiędzy), która jest związana z dwoma ugrupowaniami zawierającymi 2 atomy węgla (jeden od strony R1, drugi od strony R2 na rysunku).
Rys. 1 Keton, wzór ogólny [źródło].
Nauka scharakteryzowała i nazwała trzy ciała ketonowe, które są wytwarzane w organizmie ludzkich w szlaku ketogenezy. Są to: betahydroksymaślan (BHB), którego nazwa chemiczna to kwas 3-hydroksybutanowy oraz aceton i acetooctan. Co ciekawe BHB z punktu widzenia chemii nie jest ketonem! Dlaczego? Ponieważ zawiera grupę -CO związaną tylko z jednym węglem, a nie dwoma. Z drugiej strony występuje grupa hydroksylowa -OH (zaznaczyłam na rysunku).
Rys. 2 Ciała ketonowe [źródło]. Modyfikacja własna
O tym jak i kiedy powstają ciała ketonowe pisałam w osobnym artykule tutaj [klik]. Przypomnę tylko, że ciała ketonowe wytwarzane są w mitochondriach w wątrobie [1]. Prekursor do produkcji ciał ketonowych to acetylo-CoA, który powstaje w szlaku zwanym beta-oksydacją (szlak rozkładu wolnych kwasów tłuszczowych). Acetooctan otrzymał miano "centralnego" ciała ketonowego ze względu na fakt możliwej, odwracalnej reakcji redukcji do BHB. Średnie stężenia BHB we krwi zdrowej osoby może osiągnąć wartość około 7-8mM/l i to właśnie ten związek jest analizowany w badaniach, ponieważ jest go najwięcej, bo aż do 80% z całej puli ciał ketonowych. O tym jak analizować (mierzyć) poziom ciał ketonowych pisałam tutaj [klik].
Krążące we krwi ciała ketonowe mogą być źródłem energii dla różnych tkanek takich jak np: 
  • mózg (mogą pokryć do 70% zapotrzebowania na energię!)
  • mięśnie szkieletowe
  • mięśnie serca i wątroby
  • nerki [2]
Rys. 3 Dwie formy chiralne cząsteczki BHB [źródło].
Skoro niemal 80% krążących w organizmie ketonów to BHB skupmy się na nim. Kwas 3-hydroksymasłowy czyli cząsteczka BHB to związek chiralny przy grupie hydroksylowej, co oznacza, że istnieją dwie formy BHB. Forma R i forma S.
Rys. 4 Metabolizm kwasów tłuszczowych [źródło].
Forma R to związek występujący naturalnie w organizmie ludzkim i tylko ona może być przekształcona do energii w postaci ATP
. Jest bardzo stabilna, łatwo rozpuszcza się w wodzie. Forma S nie jest produktem metabolizmu ludzkiego, jednakże jest związkiem pośrednim w szlaku beta-oksydacji kwasów tłuszczowych (jego rozpad jest bardzo szybki, S-BHB jest przekształcany w formę R-BHB i nie krąży we krwi) [3]. Dlatego mówiąc o BHB krążącym we krwi mamy na myśli zawsze formę R. 


Kiedy mogą powstać ciała ketonowe?

  • w czasie postu czyli stanu, gdy organizm nie dostaje z zewnątrz pokarmu lub w trakcie IF czyli postu przerywanego albo w tracie TRF czyli jedzenia ograniczonego czasowo 
  • w czasie diety ketogennej
  • w trakcie bycia w ketozie
  • w patologicznym stanie kwasicy ketonowej (DKA) u osób chorych (NIE MYLIĆ Z DIETĄ KETOGENNĄ, cukrzycowa kwasica ketonowa to stan dotyczący osób z cukrzycą, u których najczęściej jednocześnie występują wartości BHB mierzonego we krwi na poziomie 25mM/l oraz bardzo wysoka glikemia) 
  • w ketozie powysiłkowej (post-exercise ketosis) czyli po intensywnym treningu [4, 5]

Rys. 5 Poziom ciał ketonowych w różnych stanach [źródło].
Co ciekawe zwykle ludzie (nie na diecie ketogennej) mają we krwi bardzo niewielkie poziomy BHB. Jednakże zazwyczaj są zbyt małe na wykrycie w badaniach fizjologii.



Rys. 6 Funkcje sygnalizacyjne kwasu 3-hydroksymasłowego (BHB) [źródło].
Funkcje BHB w organizmie ludzkim:

  • hamowanie deacetylaz histonów klasy 1 -  HDAC  1 (co nawiasem mówiąc było tematem mojej pracy inżynierskiej; w skrócie: funkcja ta odpowiada za regulację ekspresji genów człowieka, co ciekawe inhibitory deacetylaz histonów to ważna grupa leków przeciwnowotworowych)
  • β-hydroksybutyrylacja białek (czyli modyfikacje potranslacyjne białek takich jak np wspomniane wyżej HDAC, co silnie wpływa na aktywność regulacyjną genów)
  • wiązanie z receptorami powierzchni komórek: HCAR2(receptor kwasu hydroksykarboksylowego 2) i FFAR3 (receptor wolnych kwasów tłuszczowych 3), niesamowicie ważna rola w metabolizmie (głównie kwasów tłuszczowych) i chorobach metabolicznych (takich jak np cukrzyca typu 2), dodatkowo istnieje możliwość związania BHB z receptorem HCAR2 w komórkach odpornościowych, mikrogleju i komórkach nabłonka okrężnicy, w których aktywacja HCAR2 przez związanie BHB wywołuje działanie przeciwzapalne, FFAR3 również odpowiada za regulację stanów zapalnych [4]
  • sugerowana rola BHB w regulacji przepływu jonów potasu przez kanały poprzez ewentualne hamowanie aktywacji inflammasomu NLRP3 np przez zwiększenie otworu kanału
  • sugerowana rola BHB na bezpośredni wpływ regulacyjny na neuronalny pęcherzykowy transporter glutaminianu VGLUT2 
  • BHB zwiększa transmisję glutaminergiczną poprzez zwiększenie uwalniania neuroprzekaźników oraz ich syntezę (np kwasu gammaaminomasłowego GABA)
  • BHB może wywierać dodatkowe efekty sygnalizacyjne w trakcie swojego katabolizmu na acetylo-CoA i ATP
  • BHB wspiera zmniejszenie sukcynylacji białek mitochondrialnych, co może wspierać przestawienie na zużycie energii przez szlak beta-oksydacji kwasów tłuszczowych
  • silny wpływ na równowagę komórkową NAD, co odzwierciedlono w badaniach starzenia się i metabolizmu komórek 
  • pozostałe funkcje takie jak spadek intensywności ścieżki glikolitycznej, produkcji mleczanu, glukoneogenezy i wiele innych przedstawiłam poniżej
Rys. 7 Rola BHB w różnych obszarach [źródło].
  • sugerowana rola w leczeniu epilepsji, choroby Alzheimera, łagodzeniu objawów demencji, a także chorób związanych z depresją (jednakże wciąż brak dużej ilości badań klinicznych na ludziach) oraz sugerowany efekt w hamowaniu procesu starzenia i wspieraniu długowieczności wraz z postem, autofagią i ograniczeniem spożycia kcal [4]
Rys. 6 Ewentualna neuroprotekcja ciał ketonowych [źrodło]
Autorzy publikacji o neuroprotekcji ciał ketonowych wskazują na 7 efektów:
  1. Szybka utylizacja ciał ketonowych w szlaku TCA
  2. Regulację ilości NAD
  3. Zmniejszenie syntezy wolnych rodników
  4. Wzmożenie rozprzęgnięcia mitochondriów
  5. Wzmożenie aktywności peroksydazy glutationowej
  6. Blokowanie wejścia pirogronianu do cyklu TCA [6]
KETOZA ENDO czy EGZOgenna?
I tak przeszliśmy do części zasadniczej artykułu. Dotychczas rozróżnialiśmy dwa stany ketozy: ketoza sportowa (celowana w konkretne cele np redukcję) i ketoza odżywcza czyli skupiona na fizjologii ludzkiej np odmiana ketozy klinicznej w leczeniu epilepsji. Jednakże nauka wyróżnia inne dwa rodzaje ketozy:
  • ketoza endogenna (gdy organizm sam wytwarza ciała ketonowe w szlaku ketogenezy)
  • ketoza egzogenna (gdy ciała ketonowe są suplementowane zewnętrznie, ewentualnie, gdy ketoza wspomagana jest preparatami ketogennymi czyli wspomagającymi produkcję ketonów)
Jak bywa w większości zastosowań suplementów: ważny jest cel. Jeśli naszym celem jest maksymalnie duży poziom ciał ketonowych (BHB) we krwi to z pewnością warto będzie zainteresować się ich suplementacją w ketozie egzogennej. Przyznam się, że ja suplementuję pewne dawki soli BHB w celach leczniczych (walczę z migrenami, o których opowiem innym razem). Jeśli Waszym celem jest ketoza endogenna i wystarczy Wam ilość BHB we krwi, która w ten sposób jest utrzymywana - świetnie! 
Dalsza część artykułu będzie skierowana do osób, które nie mają nic przeciw "małej pomocy z zewnątrz". 

Jakie mamy suplementy wspierające ketonemię na rynku:
  • olej MCT (który świetnie wspiera ketonemię, jest często dodawany do kawy kuloodpornej w moich przepisach, naprawdę godny uwagi w celu suplementacji) 
Rys. 7 Olej MCT [źródło, klik].
  • sól BHB (to nic innego ja sól opisywanego przeze mnie betahydroksymaślanu, jedna z najczęściej sprzedawanych na rynku form BHB czyli ketony egzogenne; są produktem zawierającym najczęściej sól sodową, sól wapnia lub sól potasową) 
Rys. 7 BHB [źródło, klik].
  • estry ketonowe (to substancje syntetyczne, powstałe w reakcji alkoholu z ciałem ketonowym, w takiej postaci trafiają do metabolizmu wątrobowego i są przekształcane w keton, prawdopodobnie nie są jeszcze dostępne na polskim rynku)

i.....małe oszustwo czyli ketony malinowe, które z dietą ketogenną mają wspólną tylko ....nazwę. Niestety, ale ketony malinowe nie mają nic wspólnego z ciałami ketonowymi. Ketony malinowe (obecne na polskim rynku) to substancje naturalne izolowane z malin (skąd nazwa), które są związkami pochodzenia alkoholowego (w budowie mają fragment fenolu). Ketony malinowe stosowane są w produkcji perfum, przemyśle spożywczym jako aromaty. A przynajmniej powinny być. Jednakże producenci uznali, że to świetny sposób na zarobek i oznaczyli je mianem "ketonów w redukcji masy ciała". Keto - nie. Redukcja masy ciała? Być może, badania są jedynie na zwierzętach  [7]. 

PODSUMOWANIE:
Istnieje ogromny potencjał diety ketogennej, a w szczególności kwasu 3-hydroksymasłowego w biologicznej roli w ludzkim organizmie. Ketoza endogenna dotyczy osób nie stosujących suplementacji. Ketoza egzogenna dotyczy osób suplementujących olej MCT, sól BHB czy estry ketonowe. Suplementacja wspiera ketonemię i dobrze sprawdza się zarówno w ketozie odżywczej jak i celowanej.

Literatura:
[1] Fukao T., Lopaschuk G. D., Mitchell G. A., Pathways and control of ketone body metabolism: on the frindge of lipid biochemistry, Prostaglandyny Leukot Esent Fatty Acids, 2004, 70: 243-251.
[2] Williamson D. H., Production of ketone bodies and metabolism in the fetus and newborn, In neonatal physiology, 1992, 330-340.
[3] Newman J. C., Verdin E., β-Hydroxybutyrate: A signaling Metabolite, Anny Rev Nutr., 2017, 37: 51-76.
[4] Bonnefount J. P., Specola N. B., Vassault A., Lombes A., Ogier H., de Klerk J. B., Munnich A., The fasting test in paediaatrics: application to the diagnosis of pathological hypo- and hyperketotic states, Eur J Pediatr., 1990, 150(2): 80-85
[5] Evans M, Cogan K. E., Egan B., Metabolism of ketone bodies during exercise and trainging: physiological basi for exogenous supplementation, J Physiol, 2017, 595(9): 2857-2871.
[6] Prins M. L., Cerebral metabolic adaptation and ketone metabolism after brain injury, J Cereb Blood Flow Metab., 2008, 28(1): 1-16.
[7] Morimoto C., Satoh Y., Hara M., Inoue S., Tsujita ., Okuda H., Anti-obese action of raspberry ketone, 2005, 77(2): 194-2.

Miłej lektury!

****************************************************************
Udostępniajcie jeśli macie ochotę! :)

Bardzo proszę o uszanowanie mojego autorstwa do zdjęć i przepisów :)
USTAWA z dnia 4 lutego 1994 r. o prawie autorskim i prawach pokrewnych.
Art. 78. 1.

Return

6 komentarzy:

  1. piękny wyczerpujący artykuł.Dużo zrozumiałam i wiem co dalej robić. Z serca dziękuję.

    OdpowiedzUsuń
    Odpowiedzi
    1. Bardzo dziękuję i się cieszę, że pomógł!

      Pozdrawiam serdecznie :)

      Usuń
  2. Dziękuję bardzo za przekazaną wiedzę. Wielki szacunek. Pozdrawiam

    OdpowiedzUsuń
  3. Czy będąc na diecie redukcyjnej jest sens stosowania suplementów ketonowych?

    OdpowiedzUsuń
    Odpowiedzi
    1. Jeśli celem jest: redukcja na wyższej podaży białka/małej tłuszczu i jednocześnie pozostanie w stanie ketozy (bo dokładane są ketozy egzogenne) - TAK. Jeśli celem jest tylko redukcja to nie jest to konieczne.

      Pozdrawiam serdecznie :)

      Usuń

Print